【中图分类号】R742.5 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2018）12-03--01
帕金森病（Parkinson disease，PD），又名震颤麻痹（paralysia agitans），是多见于中老年人的神经系统运动障碍性疾病。主要病理变化为大量多巴胺能神经细胞变性凋亡，残存的多巴胺能神经细胞浆内出现路易小体；主要生化改变为纹状体区多巴胺递质明显降低、多巴胺和乙酰胆碱两种神经递质失衡。本病发病机制不清，基因突变、环境因素、神经系统老化、氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎性和（或）免疫反应，钙稳态失衡、细胞凋落死亡、兴奋性毒性等机制均与帕金森的发病有关。临床症状以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要运动症状，非运动症状以嗅觉减退、大便秘结、睡眠异常、抑郁等为主要表现。本病隐匿起病，缓慢进展[1]。帕金森病随年龄增加而升高，中国65岁以上人患病率为1700/10万，给社会和家庭都带来巨大而沉重的负担。如果能够早期明确诊断并及时予以干预，有可能延缓帕金森病进程，提高患者生活质量和改善预后。本文重点阐述近年来帕金森病治疗方面的新进展。[2，3]
帕金森治疗应该采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗和护理。药物治疗是主要治疗方法，手术治疗是药物治疗的有效补充，现阶段的治疗手段只能改善症状，不能有效地阻止病情的发展，更无法治愈。
1 PD的药物治疗
1.1 药物治疗原则：目标为有效改善症状进而提高生活质量。治疗既要遵从一般原则，也要强调个体特点，对于不同患者，用药选择上不但要结合病情特点，还要考虑患者年龄、就业状况，经济承受能力等因素，尽量避免或减少药物不良反应和并发症。
1.2 用药时机：近年来很多证据表明帕金森病患者可从尽早的药物治疗中获益。提示帕金森病诊断后应尽早药物治疗[4]。PD一旦被诊断就应该尽早给予保护性治疗。目前临床上做为保护性治疗的药物有单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和DR受体激动剂。
1.3 药物选择原则：
1.3.1 早发型患者，在没有智力减退的情况下，选择如下：1）非麦角类多巴胺受体激动剂；2）单胺氧化酶B抑制剂；3）金刚烷胺；4）左旋多巴复合制剂；5）左旋多巴复合制剂+儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂。一般首选1）、2）或5）。如果经济差不愿意选择高价格药物者，可以首选3）。如需尽量显著改善运动症状，或者对于出现认知功能减退的患者，可以首选4）或5）。也可以小剂量给予方案1）、2）或3）时，同时小剂量联用方案4）。有明显震颤的患者，如果其他抗帕金森病药物疗效不佳时，可选用苯海索等抗胆碱能药。
1.3.2 晚发型或者同时有智力减退的患者，首选左旋多巴复方制剂，疗效减弱时添加多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B型抑制剂或COMT抑制剂，尽可能不用抗胆碱能药，特别是老年男性。
1.4 治疗药物：
1.4.1 复方左旋多巴：不良反应主要有恶心、呕吐、低血压、心律失常等周围性不良反应和症状波动、异动症、精神症状等中枢性不良反应。消化道溃疡慎用，闭角型青光眼、精神病患者禁用。包括
1 常释剂：美多芭（苄丝肼左旋多巴），服药时间为饭前1小时或饭后1.5小时。最初62.5-125mg， 2-3次/天，根据病情逐渐加量，以疗效好又不出现明显副作用为维持剂量，一般最大剂量不应超过1.25g。
2 缓释剂：息宁（卡比多巴左旋多巴复合制剂），起始剂量，最大剂量和服药时间与美多芭相同，特点为起效慢，生物利用度低，但维持时间长。
1.4.2 DR激动剂（DAs），本类药物直接作用多巴胺受体，不依赖多巴胺能神经功能，可单独使用，尤其是早期，较年轻的PD患者。DAs虽其单独使用疗效不如左旋多巴制剂，但异动症和运动波动现象较左旋多巴少，也可与左旋多巴制剂联用，增强后者对受体的敏感性，能够减少多巴制剂剂量。
分两种类型，一种为麦角类多巴胺受体激动剂包括培高利特、α-二氢麦角隐亭、溴隐亭、麦角乙脲、卡麦角林，现阶段已不主张使用。另一种为非麦角类DR激动剂，目前国内使用的主要有：①吡贝地尔缓释片：为D2/D3受体兴奋剂，在国内现有的抗PD药物中，其半衰期最长，作用时间长而稳定，可单用，也可与左旋多巴联用，在整个PD病程中都可以使用。在PD早期，单用此药可延迟服用复方多巴的时间，降低运动并发症的风险，在PD中期，加用此药可减少复方左旋多巴剂量，提高疗效。在PD晚期，加用此药能较好的控制患者的运动症状和非运动症状，可改善患者淡漠情绪[5]。初始剂量50mg/d，每周增加50mg，有效剂量150mg/d，分3次口服，最大剂量不超过250mg/d。②普拉克索：为D2/D3受体兴奋剂，主要兴奋D2。开始0.125mg，3次/日，每周增加0.125mg，3次/日，一般有效劑量0.5-0.75mg，3次/日，最大剂量不超过4.5mg/日。
DR激动剂由于在神经保护剂挽救作用方面的初步研究，使得其在帕金森病治疗中地位越来越重要。DR可能通过直接激动纹状体突触后膜多巴胺的受体发挥作用，并影响疾病的发病机制，如减少毒性产物来源，减少多巴胺合成和释放以及代谢，清除自由基，保护缺血脑组织，受体介导的抗凋亡等多方面发挥其重建恢复作用，挽救和保护受损的神经元，延缓PD的进程，改善帕金森病的运动和非运动症状，美国神经病学会2001年颁布的治疗方案建议在帕金森病早期就可作为单一用药使用。早期使用普拉克索，除了能改善帕金森病的运动症状，尚能改善帕金森伴发的焦虑、抑郁及夜间睡眠障碍，自主神经症状等非运动症状。[6]
即将上市的DR有：罗匹尼罗、罗替戈汀。当然，此类药物副作用和复方左旋多巴相似，不同之处在于它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、踝关节水肿和精神异常包括食欲、性欲亢进、幻觉等）发生率高。
1.4.3 MAO-B抑制剂：MAO-B参与多巴胺分解代谢，多巴胺在脑内经MAO-B途徑分解产生大量的自由基，促进神经元的凋亡，MAO-B抑制剂可减少多巴胺的降解，且对多巴胺能神经元有保护作用。代表药物有司来吉兰，雷沙吉兰，可单独使用，也可与复方左旋多巴联用，对PD全程均有效，与复方左旋多巴联用时，可推迟运动并发症的出现，减少左旋多巴的用量。雷沙吉兰可单独使用作为PD早期治疗的一线药物。雷沙吉兰的代谢产物无生物活性，因此副作用小，而司来吉兰代谢生成苯丙胺衍生物，具有拟交感活性，因此常有睡眠障碍，恶心、排尿困难等副作用。雷沙吉兰每天口服一次，应用方便，依从性好，胃溃疡患者仍应慎用，禁与SSRIs类合用。
用法用量：司来吉兰（常释剂）2.5-5.0mg，每日2次，早、中服用。司来吉兰（口崩片），1.25-2.5mg/d。雷沙吉兰1mg/d，1日1次，早服。[7]
1.4.4 COMT抑制剂：只能作为左旋多巴制剂的辅助药物与其同时使用，可减少左旋多巴的用量，改善其长期治疗的症状波动。目前上市的有托卡朋和恩他卡朋。托卡朋因肝功能损害严重已少用。恩他卡朋副作用少，更常用。研究表明，恩他卡朋联合左旋多巴类药物治疗PD疗效可靠，可明显提高患者运动功能和日常生活能力，改善患者清除自由基的能力[8]。可作为添加治疗有“剂末现象”的PD，增加“开”期，减少“关”期。并改善UPDRS运动评分。恩他卡朋安全性好，最常见的副作用是异动症，其次为胃肠功能紊乱，尿色改变等。[5]
用法用量：恩他卡朋 100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴次数相同或少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服。托卡朋：100mg/次，每天三次，第一次与复方左旋多巴同服，之后两次每间隔6h服用一次，可以单用，也可与复方左旋多巴制剂同服，最大剂量600mg/日。
1.4.5 其它药物及辅助用药：
1.4.5.1 金刚烷胺：疗效不及上诉药物，可作为PD治疗的辅助用药，各个阶段PD患者均可选用。早期震颤为主或强直为主者可以选用，中期患者，可以促进多巴胺的释放，增强疗效，对于长期服药出现运动并发症的患者，可减少左旋多巴的用量，从而减少运动并发症。不良反应有不宁、神志模糊、下肢网状青斑、踝部水肿等。禁用于哺乳期妇女，慎用于患癫痫、肾功能不全、肝病及严重胃溃疡患者。用法用量：50-100mg/次，2-3次/d，末次应在下午4时前服用。
1.4.5.2 抗胆碱能药：主要用于年轻有明显震颤的患者，无震颤的患者不推荐用，对60岁以上患者最好不用。用法用量：1-2mg/次，3次/d。闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。
1.4.5.3 丁苯肽通过改善线粒体功能，抗氧自由基、降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡，从而对中晚期PD患者的运动波动并发症及非运动症状有一定疗效。除此之外，维生素E、多巴胺受体激动剂，大剂量泛癸利酮等均有报道对帕金森病患者有保护神经细胞，延缓病程进展的作用[9]。另外，一些抗氧化药物如维生素C、辅酶Q10、姜黄素、谷胱甘肽制剂、白藜芦醇、非维生素A胡萝卜素、番茄红素、茶多酚、咖啡因、红景天甙等，钙通道组织剂、神经营养因子如胶质神经源性神经营养因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF）等均有神经保护作用[10]。
1.4.5.4 非运动症状的治疗
1.4.5.4.1 精神障碍的治疗
氯氮平是唯一明确临床功效的抗PD精神病制剂。奎硫平是氯氮平的替代物，比氯氮平更安全[7]。对于有抑郁和（或）焦虑的患者，可应用5-羟色胺再摄取抑制剂，也可应用多巴胺受体激动剂，尤其是普拉克索。对于认知障碍和痴呆患者，胆碱酯酶抑制剂为首选药物。
1.4.5.4.2 自主神经功能障碍的治疗：便秘患者，应摄入较多的液体、水果、蔬菜及其他含纤维素多的食物，或者给予温和的通便药物如乳果糖、大黄片、番泻叶等，亦可加促进胃肠动力药物，如莫沙必利、多番立酮等。尿频、尿急患者，可给予奥昔布宁或溴丙胺太林或托特罗定等。如果出现尿储留，可以间歇性导尿，对于前列腺增生严重者，可以手术治疗。对于体位性低血压者应多摄入盐和水份，睡觉时头抬高，不平躺，也可穿弹力袜，药物首选米多君[11]。
2 帕金森的手术治疗
目前帕金森的手术治疗主要是DBS（脑深部电刺激）。DBS已成为治疗中晚期帕金森病的有效方法。
2.1 DBS的适应症：⑴原发性PD；⑵服用复方左旋多巴曾经有良好疗效⑶疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。⑷除外痴呆和严重的精神疾病。
2.2 患者选择
2.2.1 首先应确定诊断：⑴符合中国原发性帕金森病诊断标准的。⑵遗传性或各种基因型帕金森病，对复方左旋多巴反应良好的患者也可手术。
2.2.2 病程：⑴5年以上，若患者强烈要求尽早手术，经过评估后可放宽至3年以上。⑵震颤为主的原发性帕金森病，经规范的药物治疗效果欠佳，且震颤症状严重影响患者的生活。
2.2.3 年龄要求：⑴患者年龄应≤75岁；⑵其它条件符合评估后可放宽到 80岁左右；⑶老年以严重震颤为主的患者，年龄限制可适当放宽。
2.2.4 用药情况：⑴之前使用复方左旋多巴效果良好。⑵已经使用最佳药物治疗。⑶仍然症状控制不满意，或者出现顽固的运动症状波动或异动症，这些症状影响患者生活质量。（4）患者震颤成为药物难治性震颤，或不能忍受药物副反应。
2.2.5 病情严重程度：关期（H-Y分期）2.5-4期[12]。
2.2.6 手术靶点的选择：目前对帕金森而言，治疗核团有丘脑底核，苍白球内侧部、丘脑腹中间核3个主要靶点。丘脑底核是目前应用最多的神经核团，能够改善僵直、震颤、运动迟缓等帕金森核心症状，还可改善左旋多巴诱发的剂末现象，“开关”现象，冻结现象。而苍白球内侧核则对异动症尤其小剂量左旋多巴即产生异动症的患者效果好。丘脑腹中间核是治疗特发性震颤的首选手术靶点[13]。
3 帕金森的其它治疗
帕金森的其它治疗包括针灸、作业训练、太极拳、高频重复电刺激等在内的康复锻炼对帕金森病人的运动症状甚至非运动症状均有好处，但目前缺乏大样本、随机双盲对照研究。有研究证实虚拟现实康复可以显著提高PD患者的平衡和步态、运动能力，生活质量，认知能力，可以作为常规运动康复及认知康复训练的替代疗法[14]。另外综合护理干预对提高患者生活质量和运动功能，改善患者负面情绪效果理想，值得在临床推广[15]。
4 治疗现状及未来
最理想的药物治疗情况是研究出一种左旋多巴长效口服制剂，确保左旋多巴的血药浓度始终保持在一定水平。神经保护和疾病修饰治疗，包括雷沙吉兰和神经营养因子治疗目前尚缺乏强有力的临床试验支持。基于病理学改变的治疗包括钙离子组织剂的疗效有待进一步考证。针对基因变异的治疗、以α突触核蛋白为靶点的治疗和干细胞移植治疗将对PD的治疗带来希望[16]。
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