自1981年发现血清糖类抗原125（CA125） 卵巢癌相关抗原以来，其作为卵巢癌血清标记物在临床应用的历史已有20多年。但是，近年一些新的研究提示，CA125可以在许多卵巢疾病或非卵巢疾病、恶性或非恶性疾病中表达升高［1］。Nagele等［2］于1999年首先阐述了CA125与心力衰竭的关系。研究人员针对CA125与心力衰竭进行了大量的研究，但是截至目前，具体机制仍尚未阐明。
1981年Bast等［3］首先报道了CA125。给BALB/c小鼠腹腔注射卵巢浆液性腺癌患者的OVCA433细胞株。从小鼠脾细胞与浆细胞瘤细胞株杂交获得的单克隆抗体（OC125）。这种抗体可以通过显色反映识别卵巢癌细胞，而在患者血液中可通过显色反应检测卵巢癌的对应抗原，则被称为血清糖类抗原，即CA125。
目前认为CA125是一种高分子糖蛋白，主要含半乳糖、N乙酰氨基葡萄糖和N乙酰氨基半乳糖链，蛋白部分富含丝氨酸。CA125蛋白质核心包括一个位于细胞质的末梢、跨膜部分以及一个非常大的细胞外糖基化结构。这个结构受控于一个由156个氨基酸重复单位构成的包围着抗原决定簇的部分。其分子中还含有一个富含丝氨酸序列的氨基末端。CA125是一个跨膜糖蛋白，它从细胞表面释放的过程可能取决于伴随细胞分裂产生的细胞质磷酸化作用。CA125的细胞外部分是一个大量的重复单位，这些重复单位包绕着由相互作用的二硫化物桥接的半胱氨酸环以及OC125和M11的结合［4］。CA125基因被确定为粘蛋白基因（MUC16）［5］，定位于19号染色体［6］。
1 CA125与心力衰竭的关系
CA125与心力衰竭的关系最早于1999年被研究人员所阐述。Nagele等［2］测量CHF患者心脏移植前后CA125水平, 发现CHF患者CA125明显升高,与临床病情严重程度、血流动力学情况以及心脏移植患者的疾病进程显著相关。随后的研究表明，CA125几乎与各种原因诱发的心力衰竭都相关联。Yalta等［7］研究急性心肌梗死患者血清CA125水平，发现在研究组患者与对照组志愿者血清中CA125水平有统计学意义，并且与收缩期肺动脉压、平均肺动脉压呈正相关。De Gennaro等［8］发现CA125在急性冠脉综合征和肺水肿患者均有升高。Dumman 等［9］研究风湿性二尖瓣狭窄患者组和正常对照组血清CA125、CA199、CA153和CEA。结果提示CA125在风湿性二尖瓣狭窄患者组显著升高(P＜0.000 1)，而其他几项指标无统计学意义。Varol等［10］检测32例肥厚性心肌病患者和30名健康志愿者血清CA125水平，同时观察超声心动图相关指标。结果提示CA125水平的升高与NYHA等级的增加成正比，并且在心功能Ⅲ级患者中，CA125水平显著高于心功能Ⅰ/Ⅱ级以及对照组患者。Yanada等［11］报道经病理确诊为心血管肉瘤的心力衰竭患者血清中CA125显著升高，并且该指标还可以作为心力衰竭治疗效果评价的工具。Rostoff等［12］发现感染性心肌炎患者血清CA125升高，认为其机制可能是由急性心力衰竭继发胸膜渗出和感染导致的炎症过程共同参与。Hopman等［13］报道了由甲状腺功能亢进引发的心力衰竭患者血清CA125升高的病例。此外引起心衰的其他基础心脏疾病还包括，二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、三尖瓣狭窄与房间隔缺损右心衰竭、左心室假性动脉瘤、心脏移植前状态和心脏移植、心脏手术、黏液腺瘤病、心包填塞、心包间皮瘤等。研究人员对于CA125与经胸廓多普勒心脏超声得到的各项心功能相关参数进行了各项研究。Vizzardi等［14］研究发现，血浆CA125水平和超声心动参数左室长短轴直径、二尖瓣流速E峰、E/A比值、早期充盈减速时间（DT）、等容舒张时间、心肌做功指数（MPI）相关，并且还发现血浆CA125水平与患者临床情况以及左室收缩与舒张功能参数相关。 D’Aloia等［15，16］发现CA125与介入导管术测得的右房压(r=0.69,P＜0.05)、收缩期肺动脉压(r=0.58,P＜0.05)和肺动脉楔压(r=0.66,P＜0.05)密切相关,与早期充盈减速时间（DT）呈负相关，而CA125水平与左室射血分数仅在左心衰患者中相关联。
BNP作为一种心脏神经激素，主要反映心室功能。左心室功能不全患者血浆BNP水平增高，且增高的程度与心功能不全的程度有关。而现有证据表明［17］，伴随神经激素的活化，心力衰竭患者血清CA125与BNP水平显著相关。CA125和BNP水平在心力衰竭患者中显著升高，而且在心衰相对较重的患者明显高于心衰相对较轻的患者。经过有效治疗而心力衰竭临床症状好转的患者，其血清CA125和BNP水平可明显降低［16］。AntoniniCanterin等［18］报道血清CA125和BNP水平与主动脉瓣狭窄患者的心功能分级以及心力衰竭转归相关。血清CA125水平可以更好地为心力衰竭患者的转归和预后提供帮助。同时，CA125被认为是判断心力衰竭预后的良好指标。Davutoglu等［19］研究发现，虽然在伴随胸膜渗出的心力衰竭患者血清中CA125水平高于无胸腔积液的心力衰竭患者，但是二者的院内治疗转归以及6个月随访期结果无统计学意义。而CA125以及NTproBNP的水平却可以对病死率起到预测作用。CA125水平与6个月全因病死率以及心血管相关病死率存在明确的独立的关联。并且CA125水平的变化可以提供比BNP更好的判断预后信息。CA125测量值的连续变化趋势显示出最佳的预测死亡效果。而对于BNP，在出院后1个月的单次测量值与预后评价的关系最大。因此得出结论，联合CA125水平变化趋势以及出院后1个月时BNP单次测量值可以更好地预测全因病死率。
2 心力衰竭中CA125表达升高的机制
CA125在心力衰竭过程中表达升高的机制是复杂和多因素的。目前在这个领域的研究提出了许多假说。具体归纳有以下两种：心力衰竭过程中的容量扩张、间皮细胞承受压力等物理因素引发的间皮细胞刺激或浆膜渗出最终激发CA125水平升高；在心力衰竭过程中较为活跃的背景炎症状态，前炎症刺激有：白介素1（IL1）、白介素6（IL6）、白介素10（IL10）和肿瘤坏死因子α（TNFα）、脂多糖α刺激间皮细胞过度表达CA125。
2.1 浆膜刺激说 心力衰竭患者通常有水液潴留，不仅周围水肿，而且包括胸腔积液、腹水及心包积液。CA125与水液潴留似乎存在相关，可能是因为液体潴留对浆膜的物理刺激激发了间皮细胞产生CA125高表达的连锁反应。研究表明［20］，伴随浆膜渗出的心力衰竭患者血清CA125显著高于不伴浆膜渗出的心衰患者。并且，在有心包积液的心力衰竭患者中，虽然恶性积液中CA125水平通常高于良性心包积液，但是这两种情况的心包积液中的CA125水平均远远高于其血清水平。CA125的升高并不依赖于大量的液体，在回声为8 mm左右的心包积液患者中，大约有65%的患者血清CA125水平升高［21］。关于CA125高表达的浆膜刺激说在非肿瘤的其他内科疾病亦有报道。研究显示，血清CA125可以在任何肝脏疾病中出现过度表达，尤其会出现在肝硬化腹水的患者［22］。实际上，在任何原因导致腹水的患者，血清CA125水平都会升高。Kemer等［23］通过对比非癌症患者（由肝硬化患者和感染性腹膜炎患者）和癌症患者（病理诊断明确的恶性肿瘤患者，如胃癌等）的血清和腹水CA125水平发现，非癌症组患者的血清CA125水平显著高于癌症组患者，而腹腔液CA125水平在两组患者中无统计学意义。在几乎任何腹部手术的患者CA125水平会出现显著升高，并且其水平会在术后2周~4周达到峰值，可能是因为手术对腹膜的损伤刺激促使腹膜间皮细胞过度表达CA125［24,25］。因此，部分学者认为，CA125水平升高的相关因素可能更倾向于各种因素造成的浆膜刺激导致的液体渗出，而不是某种基础疾病本身，包括心力衰竭和恶性肿瘤。
2.2 炎症因素说 心力衰竭患者体内神经内分泌系统激活，细胞因子的活化，细胞内信号传导通路的改变，基因表达的异常，导致心室重构，促使心力衰竭不断进展。在众多炎症因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、IL10、TGFβ。炎症因子级联反应对于心力衰竭的发生发展具有重要作用。
尽管目前大量研究表明，浆膜渗出是CA125升高的重要相关因素，但是据此判断CA125升高仅仅是浆膜渗出的一种表现（或者说是结果）是片面的。Kosar等［26］研究了心力衰竭患者循环中细胞因子和肿瘤标记物的相关性，结果显示，CA125与TNFα(r=0.624,P<0.001)、IL6(r=0.671,P<0.001)、IL10(r=0.545,P<0.001)相关。炎症因子和细胞因子水平与CA125的水平呈正相关。Vizzardi等［14］研究提示，CA125水平与一些经胸超声心动图（ETT）心功能相关参数存在一定联系。经多重回归分析发现，CA125与左室长或短轴直径、心肌做功指数(MPI)、等容舒张时间、E/A比率相关，提示血清CA125水平与CHF患者临床状态和左室舒缩功能参数相关。该研究也从侧面支持了CA125的升高并不仅仅是浆膜渗出的结果，可能与心力衰竭进程中其他机制相关。Nunez等［27］观察分析了17例连续腹膜透析的患者，有2例患者在腹透前CA125在正常值范围，尽管存在腹透产生的腹膜刺激，但在腹透开始后的45 d和120 d，分别有70.6%和82.3%的患者表现出CA125水平回落到正常值范围。与CA125降低的同时，NYHA心功能分级改善，相关的淋巴细胞计数升高（炎症改善的标志）。Hamdy［28］在过度肥胖的心力衰竭患者中针对炎症因子和T细胞活化标志物与CA125的关系进行研究，结果发现血清中炎症因子（包括TNFα、IL6、IL10），T细胞活化标志物（sIL2R/CD25）以及CA125的水平显著高于对照组。相关性分析提示，CA125与TNFα、IL6、sIL2R/CD25存在相关性。心力衰竭过程中的炎症因素促进了CA125过度表达。
3 小 结
虽然研究者们进行了大量报道，目前仍然没有明确的证据表明这两种机制如何不同地参与了CA125在心力衰竭过程中的过度表达，因此关于这种糖蛋白的病理生理的、生物的和临床的功效仍需要进一步深入探讨。此外，CA125与BNP的联合使用在提供心力衰竭预后信息上显示很好的预后价值。对于CA125在心脏衰竭的诊断及判断预后中的临床作用与应用需要进一步研究。
不管心力衰竭时CA125水平动态变化的病理生理机制是什么，将CA125用于临床评价心力衰竭的病情与风险具有广阔的前景：第一，实用性更强，费用更加低廉，便于推广；第二，可作为心力衰竭评价预后的指标；第三，相对于变化迅速的细胞因子和其他炎症标记物，CA125更加稳定（半衰期超过1周）并且与临床情况和预后密切相关。
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