【摘要】 肿瘤细胞从原发瘤脱离形成转移灶的过程中需要反复降解细胞外基质及基底膜构成的天然屏障。因此能降解细胞外基质及基底膜的酶的产生与肿瘤的转移密切相关。本文综述了国内外对MMP26在前列腺、子宫、胎盘、乳腺、卵巢、食管癌、肺癌、子宫内膜癌等的研究现状；为MMP26在临床中作为生物性因素对卵巢恶性肿瘤的研究提供理论依据。
【关键词】 MMPs；MMP26；肿瘤
肿瘤细胞从原发瘤脱离形成转移灶的过程中需要反复降解细胞外基质及基底膜构成的天然屏障。而基底膜和细胞外基质的降解和破坏是肿瘤转移多阶段过程中的重要步骤。多种酶家族基能促进各种肿瘤的侵袭转移，基质金属蛋白酶(MMPs)是其中最主要的酶家族。1 MMPs
1.1 基质金属蛋白酶的研究始于1962年。Gross和Lapiere［1］在研究蝌蚪尾变态消失过程中发现了MMP家族的第一个成员一胶原酶(coltagenase)。人们对细菌胶原酶的研究先于胶原酶约二十年［2］。在这一阶段细菌胶原酶已商品化，应用于实验室和临床试验。所以不作为研究起源。
1.2 MMPs是一组高度保守蛋白水解酶家族，它属于金属离子锌依赖的、并能降解细胞外基质的酶。从发现至今，人类中已识别和定性的有25种。根据作用底物的特异性，MMPs家族可分为6种，包括胶原酶，明胶酶，间质溶解素，基质溶解因子(MMP-7、-26)，膜接合型和其他型。
1.3 正常人体在生理状态下，MMPs在合成、分泌、降解活性上受到严格控制和调节，当机体需要时被蛋白酶水解分裂而激活。MMPs通过降解细胞外基质，去除肿瘤细服生长与转移的物理性屏障。MMP低表达不利于肿瘤细胞的转移。然而MMP高表达同样不利于肿瘤细胞的转移。A2058黑素瘤细胞无论转染了正义TIMP-2还是反义TIMP-2其侵入性下降［3］。此外MMPs过量表达抑制了肺［4］和乳腺［5］发育过程中分支的形态建成。原因可能是MMPs高表达影响到了细胞外非基质成分的降解。MMPs通过降解非基质成分，产生出各种各样有生物活性的物质(也改变了一部分底物的生物活性，而这些物质之间还存在着相互作用。就这样MMPs“修饰”了局部环境，影响到细胞生长、细胞转移、细胞调亡、血管新生、信号转导等［6］，使得MMP所涉及的诸多生理、病理过程的机制目趋复杂。
1.4 MMPs的促进因子及抑制因子 研究发现表皮生长因子、自介素-β、肿瘤坏死因子、纤溶酶激活因子和一些致癌因素如紫外光、丝裂酶索、佛波酯、癌病毒等能促进MMPs的表达，地塞米松、视黄酸、TGF-β)等抑制MMPs的表达。2 MMP26
2.1 MMP-26结构及生物学功能 MMP-26是2000年发现［7］的新成员、与MMP-7同属于基质溶解因子，称为endometase或者matrilysin-2。是从子宫内膜癌细胞系cDNA文库克隆的。其基因定位于ll号染色体短臂上，它的前结构域中有一独特的半胱氨酸序列，催化结构域含有一个锌结合位点。基于MMP-26独特的调节特征和半胱氨酸开关基序，因而结构和功能特性与其它MMPs差异很大。MMP-26可有效裂解纤维蛋白原和ECM蛋白，包括纤维连接蛋白、玻璃体结合蛋白、变性胶原、抗胰蛋白酶，表明其在肿瘤侵袭和血管发生方面有重要而独特的功能。目前已有的研究表明，MMP-26在正常组织的表达具有组织特异性，MMP-26在不同癌的表达趋势不同，在以下将分别说明。关于MMP-26在癌侵袭转移的可能机制，现有几个研究发现MMP-26可能主要是通过激活MMP-9，改变TIMP-4表达等促进癌细胞的侵袭能力［8］。
2.2 MMP-26在正常组织的表达 George N等采用RT-PCR研究发现在胎肾、脑、胸腺、骨骼肌，以及成人外周血白细胞、前列腺、小肠、睾丸、降结肠和横结肠有表达，成人肾表达水平最高，而在，正常心、肝、脾、子宫、肺、胰腺等无MMP-26 mRNA表达，表明其在正常组织有相对严格的表达模式。在肺成纤维细胞、肺癌和前列腺癌中均有MMP-26基因表达。仇巍［9］等首次报道了MMP-26在妊娠不同时期正常胎盘中的时空表达，并探讨了激活素A对细胞滋养层细胞表达MMP-26的调节，表明滋养层细胞能通过自分泌方式调节MMP-26的表达，而MMP-26可能通过与其他MMP分子的协同，参与胚胎植入和胎盘剥离过程。因而MMP-26表达具有组织特异性。
2.3 MMP-26在癌侵袭转移的可能机制 有研究者检测正常人细胞滋养层细胞和绒毛膜癌细胞系JEG-3中MMP-26和TIMP-4蛋白表达，MMP-26和TIMP-4蛋白在上述细胞胞浆表达，绒毛膜癌细胞系JEG-3中MMP-26 mRNA和蛋白表达水平明显高于细胞滋养层细胞。相反，TIMP-4 mRNA和蛋白表达JEG-3明显低于细胞滋养层细胞，因而推测MMP-26、TIMP-4比例升高可能促进癌症侵袭。在研究MMP-26在食管癌表达时，研究者发现MMP-26的表达与13-catenin表达及活化的MMP-9的活性成正相关，转染含MMP一26基因质粒的食管癌细胞MMP-9的表达和活性明显增强，细胞侵袭能力明显增强，因此认为，MMP-26可能主要是通过激活MMP-9促进癌细胞的侵袭能力。
2.4 MMP-26在不同疾病的表达趋势不同
2.4.1 MMP-26与正常卵巢组织及卵巢肿瘤 Ripley D［10］等采用免疫组化方法研究正常卵巢与卵巢癌，发现正常卵巢表皮细胞和基质中TIMPs染色中等、MMP-26染色密度低。在卵巢癌标本中，血管内皮细胞和癌组织染色密度比癌周正常组织高很多。MMP-26、TIMP-3、TIMP-4在正常卵巢表达和在卵巢肿瘤侵袭性细胞表达增高表明MMP-26对正常卵巢和卵巢癌有潜在的生物学功能。
2.4.2 MMP-26与肺癌 Li L［11］等用免疫组化法检测MMP-26蛋白在72例非小细胞肺癌，14例非典型增生、10例正常肺组织中的表达。表达率在正常肺组织为0（0/10MMP-26），非典型增生14.3%（2/14）及在非小细胞肺癌59.7%（43/72）。MMP-26蛋白在非小细胞肺癌表达率明显高于非典型增生和正常肺组织（<0.01）；在不典型增生中的表达高于比正常肺组织，但差异不显著（>0.05）。对淋巴结转移（<0.05），年龄、性别、肿瘤大小和分化（>0.05）多变量分析表明，mmp-26和分期是独立的预后因素的非小细胞肺癌（<0.05）。Zhang Y［12］等建立了一个MMP-26低表达的肿瘤细胞模型使用RNA干扰（RNA）转染。半定量逆转录聚合酶链反应，免疫印迹和免疫荧光双染色法检测之间的关系MMP-26和MMP-9。结果表明，MMP-26在肺腺癌的侵袭中起着重要的作用，局部侵袭，至少部分是通过协调与MMP-9。
2.4.3 MMP-26与胰腺癌 Bister V等［13］免疫组化检测30例胰腺腺癌，7例其他恶性胰腺肿瘤和13个非肿瘤性胰腺组织中MMP-21，MMP-26，和TIMP-4的表达。表明患者有淋巴结转移的MMP-26表达的增加。我们的研究结果表明，MMP-21不是一个标志侵袭，而是在胰腺癌分化，并可上调表皮生长因子。推定mmp-26作为标记转移值得进一步研究。
2.4.4 MMP-26与乳腺癌 Savinov AY［14］等用免疫组化方法研究正常乳房组织与原位管癌肿MMP-26的表达，发现MMP-26在正常乳房上皮不表达，原位管癌(DCIS)MMP-26表达明显上调，从临床分期Ⅰ期到Ⅲ中MMP-26表达减少，原位管癌(DClS)MMP-26表达量与病人存活期呈正相关，这与许多有促进肿瘤作用的MMPs成员的作用相反。
2.4.5 MMP-26与前列腺癌 Lee S［15］等用免疫组化前列腺癌的进行研究，发现高分化上皮腺内瘤(HGPIN)和癌内TIMP-4、MMP-26表达高于非瘤新生腺泡内的表达，但其表达低于侵袭性癌内TIMP-4、MMP-26的表达。对癌组织连续切片免疫组化染色表明TIMP-4、MMP-26共区域化、侵袭前癌MMP-26高表达，侵袭后低表达，猜测可能MMP-26为暂时性表达，癌侵袭后可能产生适合后期浸润和转移的其他酶。
2.4.6 MMP-26与食管癌 有研究者采用半定量RT-PCR、酶学分析、离体侵袭能力等方法一起评估人食管鳞状细胞癌(ESCC)，发现100例ESCC病人46例具有MMP-26表达阳性，侵袭前癌细胞中MMP-26表达明显增多，而50例ESCC组织有24例存在MMP-26 mRNA过表达。并证实MMP-26过表达与侵袭深度、淋巴结转移、pTNM分期明显相关。
2.4.7 MMP-26与正常子宫内膜及子宫内膜癌 Pilka R等［16］采用RT-PCR和Western blot方法研究发现36例正常人子宫内膜有24例存在MMP-26mRNA表达。免疫组化分析也发现MMP-26蛋白表达仅限于子宫内膜上皮腺细胞，而癌细胞无表达。3 结 论
肿瘤的侵袭与转移是其恶性标志和特征，也是造成病人死亡的主要原因。肿瘤细胞从原发瘤脱离形成转移灶的过程中需要反复降解细胞外基质及基底膜构成的天然屏障。而基底膜和细胞外基质的降解和破坏是肿瘤转移多阶段过程中的重要步骤。MMPs通过降解细胞外基质，去除肿瘤细服生长与转移的物理性屏障。产生出各种各样有生物活性的物质(也改变了一部分底物的生物活性)，而这些物质之间还存在着相互作用。MMPs“修饰”了局部环境，影响到细胞生长、细胞转移、细胞调亡、血管新生、信号转导等，使得MMP所涉及的诸多生理、病理过程的机制目趋复杂。
目前关于MMP-26有限的研究主要集中在子宫、肺癌、鳞状细胞癌、过敏性紫癜、脑血管淀粉样病变、炎症修复、子宫内膜癌、胎盘、乳腺、食管、癌前列腺等，然而不同疾病结果相异，作用机制也不很清楚，尚无MMP-26与卵巢癌相关性的系统研究。
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