化疗前后肿瘤性贫血的变化与疗效的关系及相关因素分析

情况、贫血与临床有效率的关系及贫血与药物的关系等。

1.2.2 相关性贫血诊断标准 按照WHO贫血标准诊断并分度：Hb<110 g/L为贫血。按严重程度，将贫血分为5个级别。0度：Hb≥110 g/L（无危害）；Ⅰ度：Hb为95 g/L～（轻度）；Ⅱ度：Hb为80 g/L～（中度）；Ⅲ度：Hb 65 g/L～（重度）；Ⅳ度：Hb<65 g/L（有生命危险）。因重度贫血病例对化疗药物的敏感性极差，甚至不敏感[2]，无入组化疗病例。

1.2.3 疗效评价标准 按照WHO实体瘤疗效标准评定治疗效果。CR：完全缓解；PR：部分缓解；NC：无变化；PD：进展。有效率为CR+PR。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，贫血发生率和治疗有效率比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征

根据初治前患者血红蛋白水平，按照贫血诊断标准血红蛋白<110 g/L，初治前贫血患者（A组）46例，其中，肺癌10例、胃肠癌21例；其他肿瘤15例；无贫血组患者100例（B组），其中，肺癌33例、胃肠癌46例，其他肿瘤21例。其中肺癌化疗方案含铂类为主（顺铂或洛铂）、胃癌和肠癌方案以奥沙利铂联合氟尿嘧啶（卡培他滨）应用。

2.2 贫血的分布情况

A组46例患者，占31.51%（46/146），其中，轻度贫血发生率为78.26%（36/46），中度贫血发生率为21.74%（10/46）。B组100例患者共化疗354个疗程，其中100例患者均完成2个周期化疗，81例完成3个周期化疗，73例完成4个周期化疗。化疗后1个周期贫血发生率为48.00%（48/100），2个周期后贫血发生率51.00%（51/100），3个周期后贫血发生率为56.79%（46/81），4个周期后贫血发生率59.72%（43/73）。在354个疗程中，轻、中度贫血产生188次。轻度贫血发生率37.77%（71/188），中度贫血发生率为62.23%（117/188）。

2.3 贫血与临床有效率的关系

治疗前贫血与治疗后贫血治疗有效率比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.4 贫血与药物的关系

在146例患者中，奥沙利铂使用率为47.26%（69/146），贫血产生往往在第3～4个周期，每1周期后，血红蛋白下降（4.21±1.43）g/L；顺铂使用率为26.71%（39/146），每1个周期化疗后血红蛋白下降（6.78±1.59）g/L，而洛铂使用率为26.03%（38/146），化疗1个周期后血红蛋白较治疗前下降（14.46±2.68）g/L，贫血产生往往在第1～2个周期。

3 讨论

贫血的发生与肿瘤的类型分化程度以及分期相关，一般为50%～60%；在接受放疗和化疗的肿瘤患者中，贫血发生率更高，一般为70%～90%[3]。化疗不可避免地发生贫血，化疗又是肿瘤综合性治疗的重要方法之一。有Meta分析的结果表明，贫血的肿瘤患者与无贫血的肿瘤患者相比，前者的死亡相对危险度要增加65%，生存期也较短[3]。

由于肿瘤相关性贫血的病因相当复杂，因此在作出相应的临床诊断和治疗决定前，务必要进行详细分析，这样才能制订出更加合理的有效治疗方案，避免贫血的产生以及重度贫血的发生，提高治疗的有效率。

本研究结果显示，在46例初始治疗贫血患者中，轻度贫血患者化疗后治疗有效率为46.22%，较化疗后贫血患者的治疗有效率32.39%高，耐受性好。从治疗有效的患者分析其主要原因为，此类引起的贫血大多数和肿瘤疾病本身因素相关，如出血、肿瘤负荷大引起的营养不良，分期晚，分化差，疾病进展快以及肿瘤相关的各种炎性细胞因子表达和分泌增加，如γ-干扰素（γ-IFN）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。其引起贫血的机制为：①抑制红细胞生成；②抑制促红细胞生成素产生；③破坏铁的利用及分布；④恶性肿瘤患者对促红细胞生成素的反应性降低[4]。而炎性因子中，TNF-α被认为是引起癌症恶病质的一个重要的细胞因子，该因子能够通过血脑屏障到达控制食欲中枢，并产生厌食，还可以引起蛋白分解增加，合成下降[5]。一旦肿瘤治疗有效，肿瘤控制，肿瘤负荷减少，TNF-α分泌减少，食欲改善，有利于机体恢复；肿瘤缩小，出血控制，从而表现出此类患者化疗后血红蛋白往往恢复较快。对A组治疗有效的患者，化疗结束后血红蛋白最短60 d恢复。

化疗后贫血患者随着化疗次数的增加而贫血发生率增高，本组患者化疗后1个周期贫血发生率为48.00%（48/100），2个周期后贫血发生率51.00%（51/100），3个周期后贫血发生率为56.79%（46/81），4个周期后贫血发生率59.72%（43/73），表现出发生率逐渐增高的趋势，这与李承慧等[6]报道相符。而随着贫血的加重，表现出化疗后贫血治疗有效率降低，轻度贫血有效率32.39%，中度贫血有效率19.66%，其临床结果与崔林[7]报道相符，表明贫血越重，瘤体内所含乏氧细胞越多。贫血导致的乏氧影响化疗效果的原因[8]：①化疗药物对肿瘤细胞DNA的破坏受限；②缺氧降低化疗药物对增殖期细胞作用；③新生的血管异常引起肿瘤组织内弥散距离受限从而导致药物的稳定性下降；④缺氧导致多药耐药基因表达增强；⑤亲核产物增多影响了化疗药物和肿瘤细胞DNA的结合；⑥DNA修复酶活性的增强；⑦缺氧还可以导致细胞信号传导途径如核因子-κB（nuclear factor-κB ，NF-κB）和活化蛋白-1（activating protein-1，AP-1）的激活，促进肿瘤转移。徐朝久等[9]对小鼠实体瘤模型中研究贫血可导致肿瘤化疗疗效的降低。魏寿江等[2]在贫血对胃肠道肿瘤化疗药物敏感性研究中也证实贫血影响化疗疗效。因化疗后的贫血不仅仅是细胞毒性的药物直接对红细胞的破坏以及对骨髓的抑制，从而使造血功能障碍，而肿瘤化疗不敏感性，使肿瘤负荷不能减轻，肿瘤细胞产生的细胞炎性因子不能减少，使贫血原因为综合性的，随着化疗次数的增多，贫血发生率逐渐增加，贫血加重使贫血持续存在难以恢复，而贫血性乏氧加重，使肿瘤细胞的氧分压显著下降，组织乏氧发生率升高，最终又影响化疗效果，如此形成恶性循环，从而表现出化疗后贫血组与初始治疗贫血组患者中轻度贫血治疗有效率分别为32.39%、46.22%，中度贫血治疗有效率分别为19.66%、30.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可见化疗后贫血的逐渐加重，必然带来有效率逐渐降低。

从化疗药物与病种、分化程度与贫血的关系分析，不同药物对骨髓抑制程度不同，因此不同化疗方案对贫血影响也不一样。经回顾性分析研究表明，在63例共行化疗211个疗程，治疗方案中含有铂类药物，胃癌、大肠癌应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶（卡培他滨）方案，贫血发生率为42.79%（33/72）；而肺癌应用顺铂（或洛铂）联合为主的化疗方案，顺铂组贫血发生率为68.12%（47/69）；洛铂组32个疗程贫血发生率71.88%（23/32）。肺癌发生贫血高的主要原为：①顺铂能促进红细胞凋亡，同时对肾脏造成损害，损伤肾小管导致内源性EPO减少而引起贫血；②晚期肺癌往往伴有肿瘤负荷大，肿瘤产生的各种炎性细胞因子分泌较多，导致内源性EPO减少，因骨转移常见，骨髓浸润的影响，贫血出现早，而且严重，多为Ⅲ～Ⅳ级，特别洛铂，往往化疗结束，就会出现血红蛋白下降，表现出血红蛋白平均下降10～20 g/L，血清铁明显增高，引起的原因可能与洛铂引起的血小板减少，继发出血，以及白细胞的下降，继发感染引起溶血有一定的相关性。化疗后血红蛋白的变化，在化疗结束后恢复往往需要>90 d，骨转移者贫血持续时间更长，往往重度贫血需要输血纠正，严重影响化疗的疗程按时顺利进行，也必然影响疗效和结果。因此为了不影响疗效以及能够按时完成治疗，应根据年龄不同、肿瘤负荷的情况、分化程度、有无骨转移来选择治疗方案，避免使用对机体影响较大的化疗药物，减少血红蛋白下降程度，减少耐药细胞的产生，预防疗效降低情况。

综合上述分析，肿瘤的贫血影响化疗的疗效以及疗程，特别是化疗后贫血者。对血红蛋白水平<110 g/L的患者应评估其贫血程度和原因，根据贫血程度、原因、年龄、症状、有无并发症，即将实行的化疗方案及其剂量等确定治疗方案。本研究提示特别对肿瘤负荷大、分化低、骨转移者避免使用洛铂。初始化疗前存在贫血的治疗方法包括：①根据病因进行治疗；②如有明显症状即进行输血； ③无明显症状密切观察；④不适应促红细胞生成素（EPO）类药物。而在EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识（2010-2011版）[10]强调，肿瘤化疗引起的贫血，推荐使用EPO药物进行治疗，在使用EPO同时，建议采用静脉注射蔗糖铁；对初始化疗前存在贫血的治疗方法包括：①根据病因进行治疗；②如有明显症状即进行输血；③无明显症状密切观察；④不适应EPO类药物。多项临床试验的结果表明[10]：EPO类药物能够有效地提高肿瘤患者的血红蛋白水平，减少患者对输血的需求。此外，早期及时应用促红细胞生成药物，使患者的血红蛋白能够维持在一个较高的水平，并帮助提高肿瘤患者的治疗效果。

本研究结果提示，分析贫血的影响因素及病因，合理使用促红细胞生成类药物，对化疗期间发生贫血及血红蛋白下降程度要高度关注，进行早期干预贫血治疗有重要意义。

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[10] CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会.EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志2010，15（10）：925-936

（收稿日期：2013-04-09 本文编辑：魏玉坡）

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